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就在昨天
鄭州大學常俊標教授
作為發明人的國產新冠口服藥
阿茲夫定片在平頂山正式投產
8月2日，河南真實生物科技有限公司新冠口服藥阿茲夫定片投產儀式在平頂山市舉行。平頂山市委書記張雷明、市長趙文峰，真實生物創始人王朝陽以及平頂山市市場監管局、市城鄉一體化示范區相關負責人等參加了投產儀式。
投產儀式結束后，固體制劑車間內生產線開始運轉。據介紹，原輔料經包裝消毒后進入潔凈區，先要制成濕顆粒，然后加工成均勻干燥的顆粒，最后還要加入潤滑劑混合。經檢驗合格后，就能開始壓片、裝瓶，目前產品規格為1毫克。
阿茲夫定片由鄭州大學常俊標教授作為發明人，河南真實生物科技有限公司研發，是中國第一個擁有完全自主知識產權，并且具有全球專利的1.1類治療新冠肺炎小分子口服藥物。阿茲夫定片已于去年7月作為抗HIV藥物獲批上市，由真實生物委托北京協和藥廠有限公司生產。國家藥監局附條件批準阿茲夫定片增加治療新冠病毒肺炎適應癥注冊申請后，為適應大規模生產需求，真實生物正式啟動制劑生產。今年5月，真實生物平頂山生產基地已順利通過省藥監局組織的藥品生產質量管理規范符合性檢查，標志著公司自有的生產基地可以合規進行藥品的生產和經營，該基地總建筑面積32000平米，未來制劑年產量可達30億片。
此次阿茲夫定片正式投產，是政校企聯動、合作共贏結出的又一碩果，填補了省內原研藥生產研發的空白，將為我國科學防控疫情、保障人民健康提供有力支撐，為全球盡早戰勝新冠肺炎疫情貢獻中國力量。
作為我國首個擁有完全自主知識產權
并且具有全球專利的治療新冠肺炎口服藥物
阿茲夫定的問世引起了巨大關注
不久前，河南廣播電視臺《對話中原》欄目
專訪了阿茲夫定發明人、鄭州大學常俊標教授
聽他講述新藥研發背后的故事
01
常教授，您好。最近大家的朋友圈被同一條消息刷屏了，就是自主研發的治療新型冠狀病毒肺炎的口服藥阿茲夫定獲批上市了，首先要向您和您的研發團隊致敬。
答：說真的，這個阿茲夫定抗新冠的藥物的審批通過、附條件上市，我們和全國人民一樣，都還是非常激動的，因為我們終于有了我們自己自主知識產權的抗新冠的小分子口服藥物。這個藥物的研發盡管很艱難，但是這將為我們國家，尤其是新冠患者的健康提供了一條非常可行的路子，也就是治療的效果非常好。這也是我們國家、我們整個民族在這方面我們應該認為是比較自豪的一件事情，因為它是代表了我們中國的科技力量和我們中國人的智慧，所以它的研發的成功雖然說來之不易，但是最后成功了，我們還是很高興的。
02
在我眼里，其實科學家們的心態是非常好的，飽含熱淚，您是想到什么了？
答：因為一個藥物的研發我們知道還是非常不易的。20年，我認為都需要我們這個團隊的支持，我們每一個人的堅持。我經常說，我們并不是說真正的從一開始能看到這個藥物的成功我們才堅持，而是因為我們堅持了才最終成功。這是我們的一個信念吧，搞藥的。
03
其實還有一個點讓我也特別的激動，這個藥是我們河南藥，河南造。自主知識產權特別的不容易，當初是一種什么樣的力量或者說什么樣的動力，讓您來下定決心研發治療新冠的口服藥？
答：大學畢業以后，博士、到國外做博士后，一直都是搞藥物、新藥的研發，因為搞新藥也是我們的一種責任，更是我們的一片初心。
04
當時好像是三條路徑，一條是殺死病毒，一條是要增強人體的自身的抗體免疫力，還有就是這個小分子、靶向的去抑制病毒的復制，那咱們選擇了是這條路徑，它一定是非常艱辛的。
答：因為從歷史上來看，各種能夠真正把病毒全部消滅掉的，一個是疫苗，就是你剛才說的，是預防；還有一個抗體，是針對到體內的第一個屏障；而真正要消除病毒，實際上還需要小分子的藥物。搞小分子藥物確實是比較艱難，我們國家和西方國家還是有一定差距的。我們真正的原創藥物幾乎是很少的，像在我們國家上市的藥物，占到的不到3%，也就是2%左右，非常少，所以這條路子是非常艱辛的。
05
我們是怎么想著用阿茲夫定來治療新冠的呢？
答：我們從這個藥物的設計來講，就是主要針對病毒，并且是針對耐藥的病毒、變異的病毒來設計這么一個思路，當然當時不知道它對什么樣的病毒是有效，我們當時的設計是對RNA病毒。因為RNA病毒是非常容易變異的，像艾滋病病毒、丙肝病毒、手足口病毒這些統統都屬于RNA病毒。我們在設計了這一類化合物以后，我們就合成了一系列的化合物，上千個化合物，我們就進行普遍的篩選，發現它對HIV病毒、對HCV病毒，對手足口病毒效果都是非常好的，但是尤其是對艾滋病病毒它的活性特別強，是目前國內外臨床用藥物體外活性的是五千到一萬倍。
我們后來就堅信我們首先要做艾滋病，針對這個病毒來進行實驗，實踐證明它在體內效果也是非常好的，在體內的效果，我們現在是同類國外的藥物，我們用量是它的1/200，但是效果比他們還要好，還要優效。那么2020年新冠疫情發生以來，我們就想到，因為新冠病毒也是RNA病毒，我們想是不是它對新冠病毒也是有很好的療效的？我們就通過河南省科技廳的應急項目立項，作為一個應急攻關項目，我們來進行了科研臨床，通過倫理，做了4個科研臨床試驗。通過這些科研臨床試驗，我們發現阿茲夫定是有很好的療效的。
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它這個藥患者使用了之后，它的藥效的原理是什么？
答：我們知道病毒到體內以后，無論它是什么樣的病毒，實際上最終破壞的是我們人體的免疫系統，并且這個藥物在免疫細胞里面半衰期120個小時，這120個小時，也就是我口服一次可以治5天，它在里邊實際上一直能發揮作用，病毒只要進來，它就能夠起作用，就能抑制病毒，這是第一點。
第二點，它在這個細胞里邊，如果是它對正常的細胞有損害，那么這就是這個藥物的副作用了。同樣我們做了一個實驗，他在里面蓄積這么長時間，停留這么長時間，對正常的細胞沒有傷害，（只）對特異性的細胞進行病毒復制的抑制，所以這就是我們在這個研究過程中感覺到最振奮人心的一件事情。實踐證明我們為什么用藥量這么小，因為它真正能進到病灶里邊，直接達到病毒復制的細胞內。所以說在細胞內可以來復制，這是最根本的，否則的話它在細胞里復制會釋放出來到外周血里面。那么在外周血里，我們這個藥物也能把它給抑制住，所以說標本兼治就是這個意思，起到了一個雙靶點的作用實際上。
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您剛才講到的是這個藥進入人體之后，它迷惑了這個病毒，它抑制了病毒的復制。
答：藥物復制就是病毒在復制，病毒它像手拉手，DNA、RNA它是鏈，單鏈的，它就是通過核苷酸堿基配對，一個一個扯著走，突然在這個地方中斷了，病毒復制抑制住了，實際上這個病它就慢慢就好了。這個病毒它侵入人體內一開始很少，它就是在細胞內大量地再復制，在復制的過程中，實際上我們人體自身都有免疫系統，免疫系統就會激活，如果復制的多了，整個器官都激活了，回不去了，那就最后就會器官衰竭，就是這么一個原理。
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就感覺是在跟病毒斗智斗勇，最后還是我們勝出了。其實我還很關心一個問題，這個藥它對新冠患者的輕癥和中癥，甚至重癥，它是都管用嗎？還是它們的效果是各自不同的呢？
答：在前期的科研臨床實驗，我們在河南省人民醫院用的是5例重癥，最后效果都是不錯的。
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其實我知道這個藥成功地獲批上市之后，對我們歐美的藥品在新冠治療上的壟斷，打破了他們的壟斷，特別地提振信心。那么大家可能非常關注的是這個藥價格怎么樣，貴不貴？
答：這個藥我相信比國外現在，就是像輝瑞的藥我們是2300一盒，我認為肯定是比它的會大幅度下降，降低很多，不會超過1000塊錢。
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大家也很好奇，我們自主知識產權研發的治療新冠的藥，叫阿茲夫定，它為什么起了一個這樣的名字？
答：因為阿茲夫定實際上它是第一個字母是A，“A”就是Azido，就是疊氮的一個縮寫，“夫”是含一個氟原子，它主要是按照國際上藥物的命名原則來的，英文的。
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常教授，您覺得在自主研發的這種小分子藥的研發的過程當中，您覺得最關鍵的節點或者最難以突破的地方，是哪一個部分？
答：這個確實好多人都在問我這個問題，我說每一個節點都非常關鍵，沒有不關鍵的。比如說這個藥物的設計，一開始如果設計不好，后面你就沒法做了。環環相扣，它是一個串聯的反應，比如說這個藥設計好了，那么我這個工藝不行，就是合成過程中有很大的問題，我拿不到，所以說收率很低，純度很差。因為一個藥物首先是安全、有效、質量可控，必須要把握這三個環節，在前期質量可控，就是說化合物設計出來了，那么我還要對它的工藝進行研究，雜質是多少？雜質含量是多少？是不是雜質引起了活性？這些都要一個一個地分析，只要超過千分之一的雜質都要測它的活性。所以這是一個主要的，就是前期對工藝、質量標準、合成化合物、目標物的這些情況。
那么第二個問題就是說安全。安全就是臨床前所有的動物實驗哪一個過不了關，這個藥都到此為止，所以說安全性非常重要。你說這個藥物非常好，藥效非常高、非常好，我的毒性也很大，那么我同樣不能成藥。這就是我剛才說的，這個藥物藥效要好、毒性相對要低，凡是藥都有毒性，那么它的毒性和它的藥效相比要小很多，這一點是非常重要的，安全性一直到最后都貫穿于整個試驗。比如說Ⅰ期臨床，那么我要看看這個藥物在人體上最大量能用到什么程度，同時還要做他的藥代，你到底是主要聚集在哪個器官。到Ⅱ期試驗，實際上還是要考慮它的毒性，也就是它的安全性，以及它的有效性。那么到Ⅲ期就要確定一個劑量了，任何一個過程安全出了問題，也就是毒性出了問題就停。藥效學如果是沒有效，那這個藥就不用再說了。所以說每一個環節都重要，像你說的哪個環節重要，我認為沒有不重要的環節。
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聽您講了這些，我感覺有很多的關鍵詞可以提煉，“安全”“有效”“創新”“質量可控”等等，其實我想了解您帶領的研發團隊有多少名科研人員？
答：我們實際上在河南師范大學，我們這有10來位，我們在鄭州大學還有個團隊，當然了，我們說這個團隊僅僅就是搞藥物設計與合成的，我們還有另外的一些團隊，比如說搞藥效的、搞毒理的、搞臨床的這是另外的團隊。在這個過程中，每個團隊實際上都有密切合作的一些內容。
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在這個藥獲批上市、中間研發的過程中，您能記得大概進行了多少次的試驗嗎？
答：這個試驗，你想想這20年，各種各樣的試驗，天天都在做試驗，當然了失敗的多，可能成功的少。我們一開始合成了化合物，幾千個化合物，那么要篩選哪一個化合物最好，然后體外試驗，就是它的活性又好、毒性又小，篩選出來幾個化合物，還要做動物試驗，動物試驗可能和體外試驗又不一樣、和細胞試驗又不一樣。可能體外試驗做的活性好，到體內不一定好，因為它整個代謝的途徑變了，所以每一次試驗都要做無數次的重復，無數次的淘汰，最后選定一個合適的化合物，進行進一步和下面的研究與開發。
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這個真是有很多的艱辛在里邊，其實我知道新冠疫情爆發之后，大家都在期盼著治療新冠的藥趕緊上市，國內很多的研發團隊都在卯著勁要研制口服藥，您帶領的團隊，我們為什么就做成了？
答：我認為做成也是一種機遇，同時也是我們前期積累了大量的基礎。我剛才說了我們這個當時設計就是針對這個病毒來設計的，因為新冠病毒是一種RNA病毒，我們前期有20年左右的積累和鋪墊,所以在這個過程中，我們就是說走了很少的彎路，尤其是這個藥物，我們前期已經做完了Ⅱ期臨床，認為這個藥物有效性是沒有問題的。
更重要的就是剛才你說的創新，我們這個藥物是全球專利，因為要想有一個藥物，必須有專利在先，我們這個是排他性的，不能讓大家都來搞。剛才第一條說了，因為我們省委省政府的大力支持，2020年疫情一發生，河南省政府、科技廳就組織我們應急攻關，我記得春節都沒過，就急著說這些事，馬上就開始行動。當然了，我們和全國所有科研工作者一樣，都期盼有一個真正有效的、抗新冠的藥物能夠上市，造福于患者，使疫情早日結束，這是我們共同的一個心愿。我們只是在前面（先）走了一步，我相信后邊有不少的藥物也會跟上來。
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其實正是這種愿望激發著科研團隊身上的使命與擔當，大家可能剛開始拿到這個任務的時候，起跑就是沖刺，就是拿著這股勁。我了解到在研發藥品中，可能會有“三個十”：十億元的投資、十年的時間、十分之一的成功率，大概是這樣說，所以特別的不容易。
答：你剛剛說到“三個十”，實際上“三個十”現在已經過時了。現在做一個藥，在西方國家應該要20到30億美元，時間可能會快一點，但是花錢也會越來越多。原來就是說有上萬個化合物篩選一個，實際上現在我認為可能比以前的想象不會太樂觀。比如說我們這個核苷類藥物，核苷類藥物實際上它的總的平均分子量不到300，就這么一個小的分子，那么現在已經上市的藥物和正在用于臨床的藥物100多個，你說有多少地方可以改造？很少。那么你如果不改造，就剛才，像你說的（不）創新就是不可能的。因為你必須有自己的知識產權，也就是你必須有專利保護這個化合物，那么你才可能有后面的開發去研究新藥。那么這么一個小分子怎么樣改造？改造了以后還不能破壞，它本身是個核苷酸的結構，還得有活性，還得毒性小，所以說好多方面實際上都限制了這類藥物的創新。
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正好接著您的話題講，這個藥獲批上市了，那么接下來咱這個研發團隊是不是也要后續跟進一些上市后的、對這個藥的繼續的研究工作？
答：對。像有些問題我們還沒有完全搞清楚，比如說這個藥物一開始就提到了，為什么跟其他藥物不一樣，它有它的特殊性，很快就進到細胞里邊了，這是到目前我們一直在困惑的一個問題。藥物很快進到細胞里，這是這個藥物成功的一個最關鍵，但是怎么樣進去的，我們還不清楚，這是我們后邊、也是和其他不同的專業的科學家，我們要深入合作研究的一個重要的問題。
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您接下來有沒有自己的一個夢想？
答：我們的夢想就是實際上能研發更多的藥物，能造福于更多的患者。我多次說，藥物它真正的是一個特殊的商品，它是為患者服務的，是造福于人類的。
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其實跟您聊了這么久，覺得您身上還是精氣神十足，活力滿滿，現在有一個問題，很多的年輕人，他們也有志于投身于我們藥品研發的工作，如果您來招收您的研究生，您會希望是什么樣的年輕人進入您的團隊？他應該具備什么樣的素質？
答：你說的年輕可能是心理上的年輕，實際上不年輕，我認為無論做什么事情，首先是要喜歡這個工作，你只有喜歡了，你才能真正的投入。之所以我精神頭十足，就是因為我喜歡談論藥物的研發，我們藥物以后的發展，怎么樣把這個團隊帶好，做更多的藥物能造福于患者、造福于人類，這是我喜歡做的一件事情，所以精神上就感覺到很放松。我也希望更多的年輕人真正想做這件事情，一定是從內心，發自內心的喜歡，因為做藥是一條艱辛的路子，是一條沒有走回頭路的路子，是一條不歸路。
我多次說做藥不是九死一生，而是九十死一生，所以說非常不容易，只要是有想法、有毅力，那么我們就一定能夠成功。就像我的博士生導師，今年是將近100歲了，多次就跟我說，他的一生中有五個一類新藥現在在臨床上。他就感覺到很高興，也多次說，我也希望在我有生之年能看到你也做一個藥物能夠上市，經常地來鞭策我、鼓勵我，我就從他身上學到了很多東西。他就是喜歡這個東西，就像他80歲生日紀念冊上，他說我這一輩子所喜歡的一件事情就是在實驗室，喜歡做一些實實在在的事情，所以說我也是跟老師學了很多。
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在這個實驗室里，我理解的是不是每天會有很多的有趣的故事？研發團隊會不會也是屢戰屢敗，屢敗屢戰，最終成功了，是這樣嗎？
答：是的。我就是經常跟學生說，成功了當然是可喜可賀的事情，但失敗了也不要氣餒，因為你失敗了以后別的同學來做，或者別的老師來做，認為你這個路子走不通了，也是一條成功的經驗，也是非常值得我們贊揚的這種奉獻的精神。不能以成功失敗論英雄，我就是說，你只要是認認真真做了，踏踏實實去干了，那么做成做不成，這個不是我們自己主觀意志（決定的），而是要客觀事實來證明的。
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我理解的應該是這都是一種人生的體驗，都是一種過程，很多的科研工作者到最后他并不是說去關注到他成功的那個點，而是在整個這樣一個漫長的過程中他的奉獻、他的付出、他的艱辛，然后他感受到了那種快樂。
答：是的。像我是搞藥的，所有搞藥的實際上都非常艱辛，在這個路上走，一路走來都非常不容易，但是有的成功了，有的不成功，像我這個藥成功上市了，當然是非常高興的，也給我們河南省、也給我們學校、也給我們國家爭了光，這是非常高興的事情。當然還有很多沒有成功的，因為你知道我們河南省有史以來沒有一個1.1類新藥，我們這是第一個。同樣出了三個現在在臨床上，也是我們實驗室的，這并不是我們驕傲的資本，而我認為這應該是督促我們和更多的團隊聯合起來，我就是說要有大局意識，協同才能把這個事情做做好、做強、做大。
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其實現在放眼世界來看，中國的原研藥在世界上并不是第一方陣，甚至我們可能更多的在復制，創新的少之又少，那么在這一塊趕超的過程中，您覺得最關鍵的還需要做哪些方面的努力？
答：我認為這個不是一天兩天的事情，首先是需要人才，然后我們還需要平臺，需要政策。這幾年我們河南省大力提倡科技創新，引進了不少的人才，國內外引進了不少人才，我認為這就是奠定了一個良好的基礎。當然我們整個國家和西方國家，在新藥研發過程中還有相當一大部分的差距，我相信我們國家在這方面以后會做得越來越好，也有很多新藥的重大專項，這對藥物的研發都起到了很大的支撐作用。
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您其實已經有了之前的一個藥的成功上市，為什么您還能夠潛下心來繼續做這件事？您給自己總結一下。
答：這是一種責任。初心，我們初心是不會忘的，我們是搞藥的，所以說我們一定要把這個路子走下去，我們要設計、合成更多的我們國家自主知識產權的新藥來造福于人類，造福于患者，為人民的健康做出我們的貢獻。
